探花 姐妹花 马立巴韦片（抑泰之）华文阐述书

【通用称呼】马立巴韦片探花 姐妹花

【商品称呼】抑泰之

【英文称呼】Maribavir Tablets

【汉语拼音】Malibawei Pian

【成份】本品活性成份为马立巴韦。

化学称呼：5，6-二氯-N-（1-甲基乙基）-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑-2-胺

化学结构式：

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分子式：C15H19Cl2N3O4

分子量：376.23

辅料：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代 II 蓝色。

【性状】本品为蓝色卵形凸面薄膜衣片，一面凹刻“SHP”字样，另一面凹刻“620”字样，除去包衣后显白色。

【稳当症】本品用于调养造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒(CMV)感染和/或疾病，且对一种或多种既往调养（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成东谈主患者。

【规格】0.2g

【用法用量】保举剂量

成东谈主患者的保举剂量为每次 0.4g（2 片 0.2 g 片剂），逐日两次；保举给药 8周，具体调养握续时刻需要根据每例患者的临床特征进行个体化制定。

用法

口服给药，空心或餐后服用。本品不错整片或者压碎后口服，也可压碎后通过鼻胃管或者口胃管给药。

与细胞色素 P450 3A（CYP3A）指引剂合用时的剂量鼎新

若是本品与卡马西平合用，将本品的剂量加多至 0.8g，逐日两次（参见【药物互相作用】）。

若是本品与苯妥英钠或苯巴比妥合用，将本品的剂量加多至 1.2g，逐日两次（参见【药物互相作用】）。

由于可能镌汰马立巴韦的疗效，不保举本品与强效细胞色素 P450 3A（CYP3A）指引剂利福平、利福布汀或圣约翰草兼并用药（参见【药物互相作用】）。

药物漏服

应奉告患者，若是漏服一剂本品，而且在接下来 3 小时内就要服用下一剂，则应跳过漏服的剂量，不息按照惯例时刻表服药。患者不应将下次剂量加倍或服用跳跃处方的剂量。

特殊东谈主群

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需鼎新本品的剂量。尚未在最后期肾脏疾病（ESRD）患者（包括透析患者）中筹商本品给药。由于马立巴韦与血浆卵白勾搭率较高，预期透析患者无需鼎新剂量（参见【临床药理】）。

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A 级）或中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者无需鼎新本品的剂量。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中筹商本品给药。尚不清澈重度肝功能损害患者中马立巴韦的显现量是否会显耀加多。因此，提议重度肝功能损害患者慎用本品（参见【临床药理】）。

【不良反应】安全性特征追思

由于临床检察是在多种不同的要求下进行的，因此一种药物在临床检察中不雅察到的不良反应发生率不行径直与另一种药物的临床检察中的不良反应发生率进行比较，可能也无法响应在临床实施中不雅察到的本色发生率。一项Ⅲ期、多中心、立时、灵通标签、阳性药物对照检察评价了马立巴韦片的安全性（筹商 303），其中352例被会诊为 CMV 感染/疾病且使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治（伴或不伴基因型耐药）的成东谈主移植受者被立时刻组，接受马立巴韦片（N=234）或筹商者分拨的调养（IAT）（包括筹商者赐与的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药调养或双药皆集调养）（N=116）长达 8 周。马立巴韦片和 IAT 的平均调养握续时刻（SD）分袂为 48.6（±13.82）和 31.2（±16.91）天，马立巴韦片的最长显现时刻为 60 天。

常见不良事件

表 1 概述了跳跃 10%的接受马立巴韦片的受试者发生的常见不良事件。

表 1：筹商 303 中马立巴韦片组＞10%的受试者论述的不良事件（通盘品级）

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aIAT（筹商者分拨的调养）包括筹商者赐与的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药调养或双药皆集调养

b 味觉很是包括以下论述的首选术语：味觉丧失、味觉倒错、味觉减退和味觉率性

在两个调养组中发生严重不良事件的受试者比例雷同（马立巴韦片组为38%[90/234]，IAT 组为 37%[43/116]）。两个调养组中最常见的严重不良事件均为系统器官分类（SOC）中的感染和侵染类疾病（马立巴韦片组为 23%[53/234]，IAT 组为 15%[17/116]），其中最常见的不良事件是 CMV 感染和疾病。

与筹商指定调养研究的调养中出现的严重不良事件（SAEs）在马立巴韦组和IAT 组的发生率分袂为 5.1%[12/234]和 14.7% [17/116]。

导致停药的不良事件

因不良事件而停用筹商药物的受试者在马立巴韦片组和 IAT 组分袂为13%[31/234]和 32%[37/116]。IAT 组中最常论述的导致筹商药物停药的原因为中性粒细胞减少（9%，11/116）和急性肾挫伤（5%，6/116），马立巴韦片组中为味觉率性、泻肚、恶心和基础疾病复发（发生率均为 1%）。

不良反应汇总

基于海外医学科学组织理事会 (CIOMS) 指南，以下惯例用于对药物不良反应 (ADR) 的频率进行分类：非时常见 (≥ 1/10); 常见 (≥ 1/100 to < 1/10); 不常见 (≥ 1/1，000 to < 1/100); 荒凉 (≥ 1/10，000 to < 1/1，000); 相配荒凉 (< 1/10，000)。

表 2：马立巴韦片研究的不良反应

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a免疫抑制剂水平升高包括以下术语：免疫抑制剂水平升高和药物水平升高。

b味觉很是包括以下术语：味觉丧失、味觉倒错、味觉减退和味觉率性。

采纳不良反应的描画

味觉很是

在接受马立巴韦片调养的受试者中，46%发生了味觉很是。这些事件很少导致马立巴韦片停药（1%），关于 37%的受试者，这些事件在调养时间缓解（中位握续时刻 43 天；领域 7-59 天）。关于停药后仍存在味觉很是的受试者，89%的受试者可缓解。在停药后症状缓解的受试者中，罢手调养后症状握续的中位时刻为6 天（领域：2-85 天）。

血浆免疫抑制剂水平升高

在接受本品调养的患者中，9%的患者发生免疫抑制剂水平升高（包括首选术语免疫抑制剂水平升高和药物水平升高）。本品有可能加多动作 CYP3A 和/或P-gp 底物且调养领域较窄的免疫抑制剂（包括他克莫司、环孢素、西罗莫司和依维莫司）的药物浓度（参见【注意事项】、【药物互相作用】和【临床药理】）。

本质室检察很是

筹商 303 中难治性（伴或不伴基因型耐药）CMV 感染受试者论述的采纳的本质室检察很是见表 3。

表 3：筹商 303 中论述采纳的本质室检察很是

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【禁忌】本品禁用于对马立巴韦或本品中任何非活性因素过敏的患者。

【注意事项】与更昔洛韦和缬更昔洛韦兼并用药时抗病毒活性镌汰的风险

本品可能通过抑制东谈主CMV pUL97激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的。不保举本品与更昔洛韦或缬更昔洛韦兼并用药（参见【药物互相作用】和【药理毒理】）。

调养时间病毒学失败和调养后病毒学复发

在本品调养时间和调养后，可能发生由于耐药导致的病毒学失败。调养之后的病毒学复发闲居发生在调养中止后 4-8 周内。一些马立巴韦 pUL97 耐药研究置换导致更昔洛韦和缬更昔洛韦交叉耐药。需监测 CMV DNA 水平，若是患者对调养无应对或复发，进行马立巴韦耐药检察（参见【药理毒理】和【临床筹商】）。

药物互相作用导致不良反应或病毒学应对丧失的风险

本品与某些药物兼并使用可能导致潜在的显耀的药物互相作用，其中一些可能导致本品的调养后果镌汰或兼并药物的不良反应（参见【药物互相作用】）。

参见表 4，了解正式或处置这些可能或已知的显耀药物互相作用的门径，包括给药剂量提议。在本品调养前和调养时间磋议潜在的药物互相作用的可能性；在本品调养时间审查兼并用药并监测不良反应。马立巴韦主要通过 CYP3A4 代谢。预期 CYP3A4 强效指引剂药物可镌汰马立巴韦的血浆浓度，并可能导致病毒学应对镌汰；因此，除以下采纳的抗惊厥药外(参见表 4)，不提议本品与这些药物兼并用药（参见【用法用量】和【药物互相作用】）。

与免疫抑制剂联用

本品有可能加多动作 CYP3A4 和/或 P-糖卵白（P-gp）底物的免疫抑制剂的药物浓度，免疫抑制剂的最小浓度变化可能导致严重不良事件（包括他克莫司、环孢霉素、西罗莫司和依维莫司）。在本品调养时间闲居监测免疫抑制药物水平，尤其是在本品调养开动后和停药后，并根据需要鼎新免疫抑制剂的剂量（参见【药物互相作用】）。

CMV 核心神经系统（CNS）感染患者

尚未在 CMV CNS 感染患者中筹商本品。根据非临床数据，预测本品不会穿透东谈主的血脑障蔽（参见【药理毒理】）。因此，预期本品不行灵验调养 CMV CNS感染（如脑膜脑炎）。

【妊妇及哺乳期妇女用药】妊娠

现在尚无充分的东谈主体数据来笃定本品是否对妊娠结局变成风险。动物筹商夸耀具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。不提议将本品用于妊娠以及未接管避孕纪律的有生养才气的女性。关于本品的适用东谈主群而言，尚不解确其发生要紧培植残障和流产的配景风险。

哺乳

尚不清澈马立巴韦或其代谢物是否存在于东谈主或动物乳汁中，是否影响乳汁分泌或对哺乳婴儿产生影响。应详尽磋议母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求、以及对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【儿童用药】尚未笃定本品在 18 岁以下患者中的安全性和灵验性。

【老年用药】根据群体药代能源学分析末端（参见【临床药理】）以及临床筹商的安全性和灵验性数据，65 岁以上患者无需鼎新剂量。在临床筹商筹商 303 中，54 例 65岁及以上患者接受了本品调养。老年患者（≥65 岁）和年青患者（＜65 岁）的安全性、灵验性和药代能源学一致。

【药物互相作用】与更昔洛韦或缬更昔洛韦兼并用药时抗病毒活性镌汰

不提议将本品与缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）兼并用药。本品可能通过抑制东谈主 CMV pUL97 激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，而该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的（参见【注意事项】和【药理毒理】）。

其他药物对马立巴韦的影响

马立巴韦是 CYP3A4 的底物。除采纳的抗惊厥药外（参见表 4），不提议本品与 CYP3A4 强效指引剂兼并用药（参见【用法用量】和【药物互相作用】）。

马立巴韦对其他药物的影响

马立巴韦是 CYP3A4 的弱抑制剂，亦然 P-gp 和乳腺癌耐药卵白（BCRP）的抑制剂。本品与 CYP3A、P-gp 和 BCRP 的敏锐底物类药物兼并用药可能导致这些底物的血浆浓度出现存临床道理的升高（见表 4）。基于临床药物互相作用筹商或预期互相作用（基于预期的互相作用进程和引起严重不良事件或疗效镌汰的可能性），表 4 提供了已笃定或潜在有临床道理的药物互相作用列表（参见【注意事项】）。

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表 4：已笃定的和其他潜在的具有临床道理的药物互相作用 a

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↓=镌汰，↑=升高

a该表并不包括通盘情况。

b 本品与兼并用药之间的互相作用已在临床筹商中评价，参见【临床药理】

c参见相应的处方信息。

不会与本品发生具有临床道理的互相作用的药物

在本品和酮康唑、抗酸药、咖啡因、S-华法林、伏立康唑、右好意思沙芬或咪达唑仑的临床药物互相作用筹商中，未不雅察到具有临床道理的互相作用。

【药物败坏和依赖】莫得笔据夸耀使用本品存在药物败坏或依赖。

【药物过量】在筹商303中，1例接受本品调养的受试者在第13天不测过量服用1次额外剂量（逐日总剂量 1200mg）。未论述不良反应。

在筹商 202 中，患者接受高达 1200mg 逐日两次调养最长达 24 周。较高剂量和较长握续时刻用药的安全性特征与 400mg 逐日两次衰败。然而，最高剂量与免疫抑制剂水平升高的发生率更高研究。

尚无已知的针对本品的殊效解毒剂。在药物过量的情况下，提议监测患者的不良反应，并接管相宜的对症调养。由于本品的血浆卵白勾搭率较高，因此，透析不太可能显耀镌汰本品的血浆浓度。

【临床药理】药着力源学

显现-效应

在评价本品 400mg 逐日两次给药以及 2 倍和 3 倍保举剂量逐日两次给药的剂量领域探索筹商中，未不雅察到显现量与病毒载量或血浆 CMV DNA 不可定量概率的量效关系。在评价马立巴韦片 400mg 逐日两次剂量的Ⅲ期筹商 303 中，第 8 周时马立巴韦显现量加多与证实血浆 CMV DNA < LLOQ（定量下限）的概率加多无研究性。

腹黑电生理学

在 3 倍保举剂量（约为保举剂量给药后不雅察到的峰浓度的 2 倍）下，本品未使 QT 间期延长至有临床道理的进程。

药代能源学

本品的药理活性源于母体药物。口服给药后，50-1600mg 单次给药（保举剂量的 0.125-4 倍）和高达 2400mg/天的剂量屡次给药（保举日剂量的 3 倍）后，血浆马立巴韦显现量（Cmax 和 AUC）大约与剂量成比例加多。马立巴韦 PK 与时刻无关。逐日两次给药后，在 2 天内达到稳态，Cmax 和 AUC 的平均鸠集比领域为 1.37-1.47。

本品给药后马立巴韦的药代能源学特色见表 5。屡次给药的药代能源学参数见表 6。

表 5：马立巴韦的药代能源学特色

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a与空心比拟，中度脂肪餐后口服给药时，马立巴韦的 AUC0-∞和 Cmax（几何均值比[90%CI]）分袂为 0.864[0.804，0.929]和 0.722[0.656，0.793]）。

b 体外筹商标明，马立巴韦生物调动为无活性的轮回主要代谢物：VP 44469（N-脱烷基化代谢物），代谢比为 0.15-0.20

c质地均衡剂量筹商：单次赐与含 200 nCi 总辐照性的[14 C] 马立巴韦口服溶液 0.4g。

表 6：马立巴韦屡次给药的药代能源学参数

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CV=变异统统；Cmax=峰浓度；AUC0-tau=给药驱逐内的时刻-浓度弧线底下积；Ctau=给药驱逐杀青时的浓度。

a 基于马立巴韦群体药代能源学模子过后推断值的药代能源学参数值，CMV 移植患者接受400mg 马立巴韦片，逐日两次，空心或随餐服用。

b tau 为马立巴韦给药驱逐：12 小时

特殊东谈主群

基于年事（18-79 岁）、性别、东谈主种（白东谈主、黑东谈主、亚裔或其他）、种族（西班牙裔/拉丁裔或非西班牙裔/拉丁裔）、体重（36-141 kg），马立巴韦的药代能源学无临床显耀性互异。

肾功能挫伤

轻度、中度或重度肾损害患者无需鼎新本品的剂量。尚未在最后期肾病（ESRD）患者（包括透析患者）中筹商本品给药。

肝功能损害

轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损害患者无需鼎新本品的剂量。尚未在重度肝损害患者中筹商本品给药。

药物互相作用体外筹商

基于体外筹商，马立巴韦不外程 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A5、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A10 或 UGT2B15 代谢。马立巴韦不被有机阴离子转运多肽（OATP）lBl、OATP1B3 或胆盐输出泵（BSEP）转运。

在临床研究浓度下，本品与以下代谢酶或转运体的底物兼并用药时，预期不会发生具有临床道理的互相作用：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸挪动酶（UGT）lAl、UGH1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7；P-gp；BSEP；多药及毒素外排转运卵白（MATE）1/2K；有机阴离子转运卵白（OAT）1 和 OAT3；有机阳离子转运卵白（OCT）l 和 OCT2；OATP1B1 和 OATP1B3。在一项临床药物互相作用鸡尾酒筹商中，与马立巴韦兼并用药对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 的底物无影响。

对可能与本品兼并用药的其他药物进行了药物互相作用筹商。其他药物兼并用药对马立巴韦药代能源学的影响追思见表 7，马立巴韦对兼并用药的药代能源学的影响追思见表 8。

基于已知的和其他可能显耀的与本品的药物间互相作用而给出的剂量提议见表 4。

表 7：与其他药物兼并用药时马立巴韦片的药代能源学变化

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a 基于 10 项检察（各 20 例受试者）的生理药代能源学模子末端。马立巴韦给药决策和几何均值比（第 5 百分位数，95 出百分位数）对应于剂量鼎新后的马立巴韦加指引剂 vs 0.4g 逐日两次不加指引剂。

b 含 800mg 氢氧化钠和 800mg 氢氧化镁。

c tau 为马立巴韦给药驱逐：12 小时

表 8：药物互相作用：与 0.4g 逐日两次马立巴韦片兼并用药时，兼并使用药物的药代能源学变化

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药物遗传学

尽管在雄性动物中不雅察到精子直线速率镌汰（马立巴韦显现量低于 RHD 时在东谈主体中不雅察到的显现量），但在一项大鼠经口赐与高达 400mg/kg/天马立巴韦的生养力和胚胎-胎仔皆集筹商中，未不雅察到对雄性或雌性动物生养力的影响。（参见【药理毒理】）。

【临床检察】对更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠难治（伴或不伴基因型耐药）的成东谈主移植后 CMV 感染/疾病的调养

在一项Ⅲ期、多中心、立时、灵通标签、阳性药物对照的优效性检察（NCT02931539，筹商 303）中评价了在 352 例使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治的 CMV 感染（包括有或莫得已证实的对 1 种或多种筹商者分拨的调养（IAT）耐药）的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）患者中，评估与 IAT（更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦）比拟，本品的疗效和安全性。并将患有累及核心神经系统（包括视网膜）的 CMV 疾病的受试者从筹商中摒除。

受试者按移植类型（HSCT 或 SOT）和筛选 CMV DNA 水瓜分层，然后以2:1 的比例立时接受本品 400mg 逐日两次或筹商者赐与的 IAT，最长 8 周。调养期完成后，受试者参预为期 12 周的随访期。

检察受试者的平均年事为 53 岁，大多量受试者为男性（61%）、白东谈主（76%）和非西班牙裔或拉丁裔（83%），两个调养组的散布雷同。IAT 组中最常用的调养是膦甲酸钠，有 47 例（41%）受试者使用，其次是更昔洛韦或缬更昔洛韦，各有28 例（24%）受试者使用。6 例受试者接受西多福韦给药，4 例受试者接受膦甲酸钠和缬更昔洛韦兼并用药，3 例受试者接受膦甲酸钠和更昔洛韦兼并用药。基线疾病特征汇总见下表 9。

表 9：筹商 303 的基线疾病特征汇总

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CMV=巨细胞病毒，DNA=脱氧核糖核酸，HSCT=造血干细胞移植，IAT=筹商者分拨的抗CMV 调养，N=患者例数，SOT=实体器官移植

a其中 1 例受试者同期患有 CMV 详尽征和疾病，但仅计入 CMV 疾病

主要疗效极端

主要疗效极端为第 8 周杀青时通过 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV 检测评估证实的 CMV DNA 水平 < LLOQ（即 < 137 IU/mL）。重要次要极端为第 8 周杀青 CMV DNA 水平 < LLOQ 和 CMV 感染症状截止，并保管该调养作用直至筹商第 16 周。

关于主要极端，本品在统计学上优于 IAT（分袂为 56%和 24%），如表 10 所示。

表 10：筹商 303 中第 8 周时的主要疗效极端分析（立时集）

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CI=置信区间；CMV=巨细胞病毒；IAT=筹商者分拨的抗 CMV 调养；N=患者例数。

a 在第 8 周杀青时证实的 CMV DNA 水平 < LLOQ（驱逐至少 5 天的流畅 2 份样本的 DNA水平 < LLOQ[即 < 137 IU/mL]）。

b 革命移植类型和基线血浆 CMV DNA 浓度后，使用 Cochran-Mantel-Haenszel 加权平均法野心比例的革命互异（马立巴韦-IAT）、相应的 95%CI 和 p 值。野心中仅包括同期具有两个分层因素的受试者。

未达到主要极端的原因追思见表 11。

表 11：主要疗效极端的失败分析

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CMV=巨细胞病毒，IAT=筹商者分拨的抗 CMV 调养，MBV=maribavir。根据立时化蚁合的受试者东谈主数野心百分比。

a 在第 8 周杀青时证实的 CMV DNA 水平 < LLOQ（驱逐至少 5 天的流畅 2 份样本的 DNA水平 < LLOQ[即< 137 IU/mL]）。

b CMV DNA 冲破=达到经证实的 CMV DNA 水平 < LLOQ，随后可检出。

c其他原因=其他原因，不包括不良事件、升天和短少疗效、撤离知情得意和不盲从。

d 包括完成筹商分拨调养且为无应对者的受试者。

本品在不同移植类型、年事组以及基线时存在 CMV 详尽征/疾病等情况下的调养后果是一致的。然而，关于 CMV DNA 基线水平高（≥50，000 IU/mL）和无基因型耐药性的受试者，本品的疗效不显耀（见表 12）。

表 12：筹商 303 中按亚组列出的应对者

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次要极端

表 13 夸耀了次要极端的末端，即第 8 周达到 CMV DNA 水平 < LLOQ 和症状截止 a 并保管至第 16 周。

表 13：第8周时达到CMV DNA水平< LLOQ和CMV感染症状截止，并保管至第16周 a

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aCMV 感染症状截止界说为基线时有症状患者的组织侵袭性疾病或 CMV 详尽征缓解或改善，或基线时无症状患者无新症状

b 革命移植类型和基线血浆 CMV DNA 浓度后，使用 Cochran-Mantel-Haenszel 加权平均法野心比例的革命互异（马立巴韦-IAT）、相应的 95%CI 和 p 值。野心中仅包括同期具有两个分层因素的受试者。

随访时间病毒学复发：调养期杀青后，马立巴韦片组中 65/131 例（50%）和IAT 组中 11/28 例（39%）达到 CMV DNA 水平 < LLOQ 的受试者在随访时间发生病毒学复发。马立巴韦片组中 58/65 例（89%）和 IAT 组中 11/11 例（100%）的大部分复发发生在筹商药物停药后 4 周内；马立巴韦片组中 CMV DNA 水平< LLOQ 后的中位复发时刻为 15 天（领域 7，71），IAT 组为 15 天（领域 7，29）（见【注意事项】和【药理毒理】）。

新发症状性 CMV 感染：在通盘这个词筹商时间，每个调养组发生新发症状性 CMV感染的受试者百分比雷同（马立巴韦片 6%[14/235]；IAT 6%[7/113]）。

总升天率：评估通盘这个词筹商时间的全因升天率。每个调养组在检察时间升天的受试者百分比雷同（马立巴韦片 11%[27/235]；IAT 11%[13/117]）。

【药理毒理】药理作用

作用机制

马立巴韦是一种抗东谈主 CMV 的抗病毒药物，其通过竞争性抑制东谈主 CMV pUL97 酶的卵白激酶活性从而抑制卵白质磷酸化，推崇抗病毒活性。在一项生化检察中，马立巴韦抑制野生型 pUL97 卵白激酶的 IC50 值为 0.003 μM。马立巴韦突出 5'-单磷酸盐和 5'-三磷酸盐养殖物在 100 μM 下，对东谈主 CMV DNA 团员酶介导的脱氧核苷三磷酸（dNTP）掺入无昭彰影响。在 100 μM 浓度下，马立巴韦突出 5'-三磷酸养殖物均不抑制 CMV DNA 团员酶 δ，但 5'-单磷酸盐养殖物通过抑制团员酶 δ 而将通盘 4 种自然 dNTP 的掺入抑制约 55%。

抗病毒活性

在东谈主肺成纤维细胞系（MRC-5）、东谈主胚肾（HEK）细胞和东谈主包皮成纤维（MRHF）细胞中进行的病毒产量减少检察、DNA 杂交检察和空斑减少检察中，马立巴韦可抑制东谈主 CMV 复制。跟着细胞系和检察极端的不同，EC50 值在 0.03~2.2 μM 领域内。还评估了在细胞培养物中马立巴韦对 CMV 临床分离株的抗病毒活性。在DNA 杂交检察和空斑减少检察中，中位 EC50 值分袂为 0.1 μM（n=10，领域0.03~0.13 μM）和 0.28 μM（n=10，领域 0.12~0.56 μM）。在 4 种东谈主 CMV 糖卵白B 基因型（gBl、gB2、gB3 和 gB4 分袂为 n=2、1、4 和 1）中未见 EC50 值存在昭彰不同。

皆集抗病毒活性

当马立巴韦与其他抗病毒化合物皆集检测时，发现与更昔洛韦皆集使用时，马立巴韦对其抗病毒活性有拮抗作用。西多福韦、膦甲酸、来特莫韦和雷帕霉素在其 EC50 值下与马立巴韦皆集使用时，未见拮抗作用。马立巴韦所抑制的 pUL97激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。

病毒耐药性

在细胞培养检察中：

在细胞培养检察中选拔马立巴韦耐药病毒株，并对其进行基因型和表型表征，已飞动氨基酸置换导致对马立巴韦的敏锐性镌汰。pUL97 中已飞动的置换包括 L337M、V353A、L397R、T409M 和 H411L/N/Y。这些置换导致敏锐性镌汰3.5 倍~＞200 倍。在 pUL27 中还飞动出其他氨基酸置换：R233S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC 和 301-311del，这些置换导致敏锐性镌汰 1.7~4.8 倍。

在临床检察中：

在评价马立巴韦调养 120 例对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）受者的Ⅱ期检察 202 中，对 34 对病毒学失败样本进行了 pUL97（氨基酸 270 至 482）和 pUL27（氨基酸 108 至 424）选拔区域的 DNA 序列分析。有 25 例调养中出现马立巴韦耐药的患者与以下置换联系，分袂为 pUL97 F342Y（敏锐性镌汰 4.5 倍）、T409M（镌汰 78 倍）、H411L/Y（镌汰 69 和 12 倍）和/或 C480F（镌汰 224 倍）。

在评价马立巴韦调养对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的患者的Ⅲ期检察303 中，对接受马立巴韦调养的患者的 134 对序列进行了 pUL97 和 pUL27 通盘这个词编码区的 DNA 序列分析。在 58 例受试者（47 例受试者为调养失败，11 例受试者为复发）中检测到调养时间出现的 pUL97 置换 F342Y（4.5 倍）、T409M（78倍）、H411L/N/Y（分袂为 69 倍、9 倍和 12 倍）和/或 C480F（224 倍）。1 例在基线时 pUL27 L193F 置换的受试者（对马立巴韦的敏锐性镌汰 2.6 倍）未达到主要极端。

交叉耐药

在细胞培养检察和临床检察中不雅察到马立巴韦和更昔洛韦/缬更昔洛韦之间存在交叉耐药。

缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）耐药研究pUL97置换F342S/Y、K355del、V356G、D456N、V466G、C480R、P521L 和 Y617del 使对马立巴韦的敏锐性镌汰＞4.5 倍。尚未评价其他更昔洛韦/缬更昔洛韦耐药通路对马立巴韦的交叉耐药。pUL54 DNA 团员酶置换导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸耐药，但仍对马立巴韦敏锐。

pUL97 F342Y 和 C480F 置换是马立巴韦调养时间出现的耐药研究置换，导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦的敏锐性镌汰＞1.5 倍，镌汰倍数与更昔洛韦/缬更昔洛韦表型耐药研究。尚未笃定这些置换所致更昔洛韦/缬更昔洛韦交叉耐药的临床道理。马立巴韦耐药病毒株对西多福韦和膦甲酸仍然敏锐。此外，尚无评价马立巴韦耐药研究 pUL27 置换对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸交叉耐药的论述。鉴于这些药物短少 pUL27 耐药研究置换，预期 pUL27 马立巴韦置换不会产生交叉耐药。

毒理筹商

遗传毒性

马立巴韦 Ames 检察和大鼠体内骨髓微核试末端为阴性。在小鼠淋巴瘤检察中，马立巴韦在无代谢活化要求下末端为阳性，在有代谢活化要求下末端为不解确。

生殖毒性

在一项生养力和胚胎-胎仔发育皆集检察中，雄性和雌性大鼠经口赐与马立巴韦 100、200、400 mg/kg/天。雌性动物自交配前 15 天、通盘这个词交配时间至妊娠第 17 天流畅给药，雄性动物自交配前 29 天至通盘这个词交配时间给药。尽管可见雄性大鼠精子直线暴露速率着落[在马立巴韦显现量低于东谈主保举剂量（RHD）下东谈主体显现量时]，但未见对雄性或雌性动物生养力的影响。在≥100mg/kg/天剂量下（显现量约为 RHD 下东谈主体显现量的一半），可见活胎数减少，早期接纳胎和着床后丢失加多。在≥200 mg/kg/天剂量下妊娠动物可见体重增量间歇性减少。剂量达 400 mg/kg/天（显现量与 RHD 下东谈主体显现量雷同），未见对胚胎-胎仔滋长和发育的影响。

兔在妊娠第 8~20 天经口赐与马立巴韦达 100 mg/kg/天（显现量约为 RHD 下东谈主体显现量的一半），未见对胚胎-胎仔滋长和发育的昭彰毒性。

在围产期毒性检察中，妊娠大鼠自妊娠第 7 天至产后第 21 天经口赐与马立巴韦 50、150、400 mg/kg/天，可见子代发育延伸，包括≥150 mg/kg/天剂量下耳廓展开延伸，以及在 400 mg/kg/天剂量下与子代体重增长减少研究的睁眼和包皮分离延伸；在≥150 mg/kg/天剂量下，不雅察到分袂由母体毒性和母体顾问不良导致的胎仔存活率着落和窝丢失；在 50 mg/kg/天剂量（显现量推断低于 RHD 下东谈主体显现量）下未见影响。各剂量下未见 F2 代的幼仔数目、雄性比例、活仔数目及培植后第 4 天存活率的影响。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了 2 年致癌性检察，经口给药剂量分袂达 150 和 100 mg/kg/天。在大鼠中，马立巴韦在所试各剂量（显现量低于 RHD 下东谈主体显现量）下均未见致癌性。在小鼠中，仅在 150 mg/kg/天剂量组（显现量低于 RHD 下东谈主体显现量）雄性小鼠中不雅察到多个组织的血管瘤、血管赘瘤和血管瘤/血管赘瘤并发的发生率加多，在雄性小鼠≤75 mg/kg/天剂量组和雌性小鼠各剂量组中均未见致癌性。

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